1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)
1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
длп - состояния, когда концентрации липидов и липопротеидов крови выходят за пределы нормы, могут быть как первичными (моногенными и полигенными), так и вторичными (приобретенными) [S],
Гиперлипидемия (гиперлипопротеидемия) - состояния, при которых в крови повышены значения липидов, липопротеидов, кроме липопротеидов высокой плотности.
Гиперхолестеринемия - состояние, при котором в крови повышены значения холестерина общего (более 5 ммоль/л) и/или липопротеидов низкой плотности (более 3 ммоль/л).
Гипертриглицеридемия - состояние, при котором повышены значения триглицеридов крови (более 1,7 ммоль/л).
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Первичные ДЛП имеют генетическую природу, развиваются в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В большинстве случаев ДЛП развиваются как первичные полигенные, т.е. являются следствием сочетания слабых генетических влияний с факторами внешней среды: курением, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни, беременностью.
Основными причинами вторичных ДЛП являются нарушения питания, сахарный диабет (СД), нарушение функции щитовидной железы, хроническая болезнь почек (ХБП).
Основные заболевания и состояния, а также лекарственные препараты, которые могут обуславливать вторичное повышение ХС ЛНП представлены в приложении АЗ (Таблица А3.1). Наиболее значимыми причинами вторичных ДЛП являются СД, гипотиреоз, ХБП.
1.3 Патогенез атеросклероза, ассоциированного с ДЛП
Атеросклероз проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек (АСБ). Это динамичный процесс, для которого характерно
как прогрессирование, так и частичный регресс стенке артерии. При отсутствии своевременной коррекции со временем атеросклероз прогрессирует, приводя в итоге к клиническим проявлениям заболевания.
К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как мультифакториальном заболевании, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах.
Патофизиологической основой атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) является атеросклероз - многофакторное системное сосудистое заболевание с широким спектром патогенетических механизмов и медиаторов.
Сегодня доминируют две гипотезы развития и прогрессирования атеросклероза: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная гипотеза. Гипотеза «Ответ на повреждение» ставит во главу угла нарушение целостности эндотелия в качестве инициирующего фактора атеросклеротического процесса. Факторы, вызывающие повреждение эндотелия, весьма многообразны, но наиболее распространены окись углерода, поступающая в кровь при активном и «пассивном» курении, повышение артериального давления (АД), ДЛП, в особенности ГХС, обусловленная либо семейной предрасположенностью, либо вредными привычками, в первую очередь диетическими погрешностями. В качестве повреждающих агентов могут выступать модифицированные (окисленные, десиалированные) липопротеиды и целый ряд других, как экзогенных, так и эндогенных, в том числе провоспалительных, факторов. На месте повреждения эндотелия происходит адгезия моноцитов и тромбоцитов, сопровождающаяся миграцией моноцитов в интиму. Прогрессирующее утолщение интимы ведет к развитию гипоксии внутри бляшки и в близлежащих участках сосуда. Гипоксия является возможной причиной развития некротических изменений в ядре бляшки и усиленной васкуляризации бляшки из системы vasa vasorum адвентиции. Эти сосуды в сердцевине бляшки являются источником микрогеморрагий (апоплексии) в ней, что, в свою очередь, ведет к усилению ее тромбогенной активности. В результате ослабления мышечно-эластического слоя сосуда в коронарных артериях происходит их ремоделирование с дилатацией, причем внутренний диаметр просвета сосуда какое-то время поддерживается «нормальным», до тех пор, пока прогрессирующий рост бляшки не превысит компенсаторные возможности медиального слоя артерии, и не приведет к прогрессирующему сужению ее просвета. Именно на этом этапе бляшки приобретают характер нестабильных и играют основную роль в развитии осложнений атеросклероза. Кроме того, происходит изменение фенотипа гладкомышечных клеток, который при повреждении сосудистой стенки из сократительного переходит в
секреторный с высвобождением провоспалительных цитокинов и активацией молекул
адгезии.
Липидная теория атеросклероза предполагает пусковым моментом в развитии атеросклероза инфильтрацию интимы и субэндотелия липидами и липопротеидами. По мере накопления липидов в сердцевине бляшки, происходит увеличение ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эластаз, металлопротеиназ) истончается и при определенных условиях (повышение АД, значительная физическая нагрузка, провоспалительные состояния) разрывается. Разрыв сопровождается активацией каскада коагуляции крови, агрегации тромбоцитов с образованием тромба, блокирующего просвет сосуда.
Атерогенез в артериальной стенке начинается с эндотелиальной дисфункции, миграции модифицированных, прежде всего окисленных, липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в субэндотелиальное пространство, их фагоцитоз через скевенджер-рецепторы моноцит/макрофагами, превращающимися в «пенистые клетки» в связи с отсутствием регуляции насыщения этих клеток эфирами холестерина [9]. Далее следует прогрессирующее накопление «пенистых клеток» в интиме артерий. Высвобождение цитокинов и медиаторов активированными клетками молодой атеромы усиливает окисление ЛНП и локальный воспалительный ответ, привлекая в атеросклеротический очаг другие воспалительные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, Т-хелперы и т. д.). Происходит активация и миграция сосудистых гладкомышечных клеток, продуцирующих компоненты внеклеточного матрикса, формируется молодая атеросклеротическая бляшка с фиброзной капсулой [70]. Усиление воспалительного ответа, неоангиогенез, ремоделирование сосудов, а также последующая кальцификация дополнительно способствуют развитию атеросклероза. Увеличение липидного ядра, отложение кристаллов холестерина в интиме, повышенная васкуляризация, усиление воспаления и истончение фиброзной покрышки бляшки приводят к развитию нестабильной бляшки, склонной к эрозии или разрыву [77]. Есть 3 типа нестабильной бляшки: липидный (фиброатерома), воспалительно-эрозивный и некротический тип с кальцификацией, но ключевым фактом нестабильности бляшки является именно тонкая/истонченная, с трещинами/надрывами/эрозиями покрышка бляшки. Разрыв/надрыв покрышки бляшки (часто в области плеча покрышки) представляет собой наиболее опасную стадию атеросклеротического процесса, поскольку разрушение фиброзной покрышки приводит к выбросу липидов и содержимого бляшки в просвет сосуда, вызывая локальный тромбоз и окклюзию сосуда [77], [70].
Таким образом, в последовательном стадийном развитии нестабильной атеросклеротической бляшки участвуют многие факторы [70], [77].
- эндотелиально-дисфункциональные (снижение высвобождения NO и повышенная секреция эндотелина-1, молекул адгезии, хемоаттрактантов эндотелиоцитами),
- гемодинамические (изменение напряжения сдвига тока крови в местах изгибов и бифуркаций артерий),
- липидные (избыток богатых холестерином и его эфирами частиц ЛНП в крови и в субэндотелиальном пространстве),
- окислительные (повышенная секреция активных кислородных метаболитов активированными клетками атеромы и нарушение баланса антиоксидантных ферментов),
- воспалительные (секреция большого количества цитокинов и провоспалительных биомолекул активированными клетками атеромы),
- деструктивные (секреция макрофагами/пенистыми клетками деструктивных матриксных металлопротеиназ),
- протромботические (факторы коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, тканевой фактор),
- метаболические (активно изучаются адипокины и метаболические гормоны, их атерогенные эффекты в отношении развития нестабильной/уязвимой бляшки при абдоминальном ожирении, метаболическом синдроме, хроническом вялотекущем воспалительном процессе) [72], [73], и другие.
Но, на сегодняшний день, большинство ученых в мире склоняются к доминирующей роли хронического воспалительного процесса и провоспалительных биомолекул в развитии нестабильной атеросклеротической бляшки [74], [74, 75]
Помимо абсолютных значений концентрации атерогенных липопротеидов, измеренных однократно, принципиальное значение имеет продолжительность их воздействия на сосудистую стенку. Чем выше уровень атерогенных липопротеидов и чем дольше сохраняется их повышенная концентрация, тем более выраженным оказывается накопление липидов в интиме артерий, их окисление и инициация каскада воспалительных реакций, ведущих к формированию атеросклероза. Концепция кумулятивного бремени атеросклероза представляет собой произведение концентрации атерогенных липопротеидов на длительность воздействия в годах. Ключевое следствие концепции -необходимость ранней коррекции нарушений липидного обмена. Снижение уровня атерогенных липопротеидов в молодом возрасте ограничивает совокупное повреждение эндотелия. Для оценки бремени предложена концепция "холестерин-годы",
рассчитываемая как произведение уровня ХС ЛНП на количество лет жизни с повышенным ХС ЛНП. Стратегия лечения предполагает не только достижение целевых уровней ХС ЛНП, но и долгосрочное поддержание низких концентраций атерогенных липопротеидов [76], [77].
Субклинический атеросклероз: выявляется по наличию атеросклеротического поражения в >1 артериальной области до появления каких-либо признаков, симптомов или событий, связанных с клинически выраженным атеросклеротическим поражением в этих областях [75].
Образование атеросклеротических бляшек и, в конечном итоге, их дестабилизация являются причиной клинических проявлений атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, которые варьируются от стабильной ишемии (например, хронический коронарный синдром, хроническая ишемия нижних конечностей, хроническая мезентериальная ишемия) до острых клинических проявлений (например, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, острая мезентериальная ишемия) с потенциально фатальными исходами.
Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ): АССЗ включает в себя наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (ОКС), инфаркта миокарда (ИМ), стабильной или нестабильной стенокардии, коронарной или другой артериальной реваскуляризации, инсульта, ТИА или ЗПА [75].
1.4. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)
Наиболее актуальные данные о распространенности нарушений липидного обмена в Российской Федерации (РФ) получены в ходе многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ в 2023 году, включившее 28731 мужчин и женщин в возрасте 35-74 лет (средний возраст 54 года), проживающих в 15 регионах РФ [72]. Распространенность ГХС (уровень общего ХС (ОХС) >5,0 ммоль/л и ХС ЛНП более 3,0 ммоль/л) в среднем составила 58,8%. Средние концентрации общего ХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП у мужчин были несколько ниже по сравнению с женщинами, тогда как уровень ТГ, наоборот, был более низким у женщин Повышенный уровень ТГ обнаружен у 32,2% участников. Распространенность высокого уровня ТГ связана с возрастом, особенно это характерно для женщин: 8,8±0,6% в возрастной группе 25-34 года и 34,4±0,7% среди женщин в возрасте 55-64 лет (р <0,0001). Низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) (меньше 1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин) отмечен в 19,5% случаев. Также результаты
исследования ЭССЕ-РФ показали, что 23% лиц из популяции имели повышение уровня ОХС >6,2 ммоль/л, а повышение уровня ХС ЛНП >4,2 ммоль/л встречалось в 20,6% [73].
1.5. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
Е78.0 Чистая гиперхолестеринемия
- Семейная гиперхолестеринемия
- Гиперлипопротеидемия Фредриксона, тип Па
- Гипер-бета-липопротеидемия
- Гиперлипидемия, группа А
- Гиперлипопротеидемия с липопротеидами низкой плотности
Е78.1 Чистая гиперглицеридемия
- Эндогенная гиперглицеридемия
- Гиперлипопротеидемия Фредриксона, тип IV
- Гиперлипидемия, группа В
- Гипер-пре-бета-липопротеидемия
- Гиперлипопротеидемия с липопротеидами очень низкой плотности
Е78.2 Смешанная гиперлипидемия
- Обширная или флотирующая бета-липопротеидемия
- Гиперлипопротеидемия Фредриксона, типы ПЬ или III
- Гипер-бета-липопротеидемия с пре-бета-липопротеидемией
- Гиперхолестеринемия с эндогенной гиперглицеридемией
- Гиперлипидемия, группа С
- Тубоэруптивная ксантома
- Ксантома туберозная
Е78.3 Гиперхиломикронемия
- Гиперлипопротеидемия Фредриксона, типы I или V
- Гиперлипидемия, группа D
- Смешанная гиперглицеридемия
Е78.4 Другие гиперлипидемии
- Семейная комбинированная гиперлипидемия.
Е78.8 Другие нарушения обмена липопротеидов
170.0 Атеросклероз аорты
170.8 Атеросклероз других артерий
170.9 Генерализованный и неуточненный атеросклероз
1.6 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В настоящее время ВОЗ принята классификация гиперлипопротеидемий, согласно которой выделяют несколько ее фенотипов (Таблица АЗЛ). В зависимости от спектра преобладающих липидов крови можно выделить гиперхолестеринемию (ГХС), гипертриглицеридемию (ГТГ) и комбинированные гиперлипидемии (одновременное повышение холестерина и триглицеридов [ТГ]), каждая из которых может сопровождаться или не сопровождаться снижением ХС ЛВП. Наиболее атерогенными ДЛП являются изолированная ГХС, фенотип Па, представленная семейной гиперхолестеринемией (СГХС) и полигенной ГХС; комбинированная гиперлипидемия (семейная и вторичная), фенотип ПЬ; дисбеталипопротеидемия (семейная дисбеталипопротеидемия, наследственный дефицит печеночной липазы), фенотип III. Менее атерогенны изолированная ГТГ, фенотип IV (семейная и вторичная) и смешанная хиломикронемия, фенотип V (многофакторная хиломикронемия). Чистая хиломикронемия, фенотип I, считается неатерогенной. Однако эти фенотипы ГЛП чреваты развитием острого панкреатита и панкреонекроза.
Принципы формулировки диагноза
Гиперлипидемия (Гиперлипопротеидемия - ГЛП) Па типа.
Г ипертриглицеридемия.
Г иперлипопротеидемия(а).
Смешанная (комбинированная) гиперлипидемия.
Гипоальфахолестеринемия. (снижение уровня ХС ЛВП).
Семейная дисбеталипопротеидемия.
Семейная гиперхолестеринемия (определенная, вероятная, возможная, баллы)
1.7 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Большинство пациентов с ДЛП не предъявляют жалоб. При ГХС, смешанной ГЛП, ГЛп(а) формирование гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек может привести к ишемическим симптомам в зависимости от сосудистого бассейна. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, инфарктом миокарда (ИМ), исходом в хроническую сердечную недостаточность. Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется
симптомами его хронической ишемии и высоким риском развития инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающей хромоты. При отсутствии соответствующего лечения заболевание прогрессирует и может закончиться развитием гангрены нижних конечностей. Развитие значимого стенозирования аортального клапана - к соответствующим симптомам (систолический шум над областью сердца с и без проведения, (пред-)обмороки, стенокардия).
Тяжелая ГТГ может привести к развитию острого панкреатита, в редких случаях при некоторых формах ГТГ, таких как семейная хиломикронемия и многофакторная хиломикронемия, могут иметь место очаговые неврологические нарушения и преходящая потеря памяти [79]. Большое значение в диагностике ДЛП имеет выявление при осмотре характерных признаков, которые будут рассмотрены в соответствующем разделе.