3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения. Решение о тактике лечения рекомендуется принимать в зависимости от уровня проводимой профилактики (первичная или вторичная), категории риска.

ЗЛ Целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности

В настоящее время не вызывает сомнений важность достижения ЦУ ХС ЛНП. Многочисленные данные фундаментальных исследований, клинических наблюдений, генетических, эпидемиологических исследований, РКП обеспечивают понимание причин возникновения атеросклероза и возможностей его предупреждения. Результаты метаанализов подтверждают уменьшение риска АССЗ на фоне применения холестерин-снижающих препаратов. При этом чем больше абсолютное снижение уровня ХС ЛНП, тем в большей степени уменьшается риск ССО [66]. Благоприятные эффекты, связанные с уменьшением уровня ХС ЛНП, неспецифичны для терапии статинами [67], [65]. В настоящее время нет доказательств существования определенного уровня ХС ЛНП, ниже которого возможно развитие нежелательных явлений. Ключевым маркером эффективности профилактики АССЗ является снижение ХС ЛНП и поддержание его в целевом диапазоне в течение всей жизни. Обозначенные конкретные цели позволяют обеспечить индивидуализированный поход к выбору тактики лечения. Считается, что целевой подход может способствовать повышению приверженности к терапии, хотя это консенсусное

мнение не было полностью проверено. ЦУ липидных параметров следует определять в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска (Таблица АЗ.З, Приложение АЗ). Первым из липидных параметров, для которых определен ЦУ является ХС ЛНП. Следует помнить, что показатель ХС ЛНП может быть определен неточно в случае, если используется формула Фридвальда при уровне ТГ более 4,5 ммоль/л (400 мг/дл). В таком случае в качестве целевого следует рассматривать показатель ХС неЛВП [34], [33].

У пациентов очень высокого риска рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л (ХС неЛВП <2,2 ммоль/л) и снижение на 50% и более от исходного через 8±4 нед. терапии как для первичной, так и вторичной профилактики ССО [45], [26].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

Пациентам экстремального риска для профилактики ССО рекомендовано достигать ЦУ ХС ЛНП <1,0 ммоль/л (ХС неЛВП <1,8 ммоль/л) [67], [45].

ЕОК/ЕОА ПЬВ (УУР В, УДД 5)

У пациентов высокого риска для профилактики ССО рекомендовано достигать ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л (ХС неЛВП <2,6 ммоль/л) и его снижение на 50% и более от исходного [45].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• • У пациентов умеренного риска для профилактики ССО рекомендовано достигать ЦУ ХС ЛНП <2,6 ммоль/л (ХС неЛВП <3,4 ммоль/л) для первичной профилактики ССЗ [45].

ЕОК/ЕОА ПаА (УУР С, УДД 1)

• • У пациентов низкого риска для профилактики ССО рекомендовано достигать ЦУ ХС ЛНП <3,0 ммоль/л (ХС неЛВП <3,8 ммоль/л) [45].

ЕОК/ЕОА ПЬА (УУР С, УДД 1)

• 3.2. Немедикаментозное лечение дислипидемии

Немедикаментозное лечение, направленное на формирование здорового образа жизни, является безусловной основой успеха всех мер, направленных на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний.

•Рекомендуется диета с употреблением бобовых культур, орехов, овощей, фруктов, цельнозерновых злаков и клетчатки, рыбы, птицы, молочных продуктов с низким содержанием жира и ограниченным потреблением животного жира, картофеля, хлебобулочных, мучных, макаронных изделий, сладостей, сладких напитков и процессированного красного и промышленно переработанного мяса. Более высокое потребление фруктов, не содержащих крахмал, овощей, орехов, бобовых, рыбы, растительных масел и цельнозерновых продуктов наряду с более низким потреблением, продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, соли для профилактики ССЗ и снижение риска сердечно-сосудистой смерти [63], [26].

ЕОК/ЕОА ПЬА (УУР С, УДД 1)

Комментарий. Если немедикаментозные меры профилактики не позволяют добиться целевых показателей ХС ЛНП у лиц с низким и умеренным риском можно рассмотреть одобренные субстраты на основе ферментации красного дрожжевого риса. Гипохолестеринемический эффект красного дрожжевого риса связан со статиноподобным механизмом, через ингибирование гидроксиметилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, монаколина К, который представляет собой биоактивный ингредиент. В крупном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в Китае у больных с ИБС, экстракт красного дрожжевого риса снизил частоту ССО на 45% [69]. Поликомпонентные препараты на основе ферментации красного дрожжевого риса можно применять с учетом доказанной оценки клинической эффективности, профиля безопасности и гарантированного стандарта качества у лиц низкого и умеренного риска с умеренным повышением ХС ЛНП и отсутствием показаний для приема статинов. Важным является и производственный стандарт для указанных продуктов, гарантирующий стандартизацию компонентов и качество. Препараты красного дрожжевого риса должны гарантировать отсутствие или минимальное содержание (менее 100 мкг) цитринина [70].

Не рекомендуются БАД и витамины с целью снижения ХС ЛНП и ТГ без доказанной клинической эффективности и безопасности.

ЕОК/ЕОА ШВ (УУР С, УДД 5)

Немедикаментозные методы для снижения ТГ включают в себя снижение избыточной массы тела (индекс массы тела (ИМТ) 20-25 кг/м2, окружность талии <94 см (мужчины) и <80 см (женщины)), уменьшение потребления алкоголя, увеличение регулярной физической активности (физические упражнения минимум 30 мин каждый день), ограничение в потреблении легких углеводов, в том числе сладких напитков [63].

• • Рекомендовано ограничение употребления алкоголя до 100 г (чистого алкоголя) в неделю [77] ЕОК/ЕОА I В (УУР В, УДД 2)

Комментарии: Лицам с ГТГ, особенно если ТГ >5,0 ммоль/л следует полностью отказаться от употребления алкоголя [72].

• • Взрослым любого возраста для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, смерти от любых причин рекомендовано стремиться по крайней мере к 150-300 мин аэробной физической активности (ФА) умеренной интенсивности или 75-150 мин интенсивных нагрузок в неделю [73], [55].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 1)

• • Взрослым, которые не могут выполнять 150 минут ФА средней интенсивности в неделю, рекомендуется оставаться настолько активными, насколько позволяют их способности и состояние здоровья [73], [55].

ЕОК/ЕОА IА (УУР В, УДД 2)

Комментарии: Оценить исходный уровень ФА пациента, включая длительность занятий ФА (сколько минут в день и дней в неделю) и их интенсивность.Проинформировать пациента о пользе ФА для здоровья, необходимости повышения ФА в повседневной жизни и различных вариантах такой реализации (отказ от пользования лифтом дома/на работе и эскалаторами в метро, несколько упражнений через каждые 2 ч сидячей работы, использование велосипеда как транспортного средства и т.д.). Совместно с пациентом поставить реалистичную цель по уровню ФА, с постепенным увеличением ФА. Наиболее подходящий начальный уровень — умеренная аэробная ФА. Составить план и постепенно наращивать длительность и интенсивность занятий, добавляя по несколько минут в день, до тех пор, пока не будет достигнута поставленная цель. Для повышения уровня ФА или снижения сидячего образа жизни применяются вмешательства, основанные на теории поведения, такие как постановка целей и задач, переоценка целей, самоконтроль и обратная связь. Использование носимого устройства для оценки ФА может помочь увеличить ФА. Поощрять активность, которая

людям нравится, и (или) они могут включить ее в свой распорядок дня, поскольку такая деятельность с большей вероятностью будет устойчивой и выполняемой.

•Людям с избыточным весом и лицам с ожирением рекомендуется снижение веса для уменьшения АД, ДЛП и риска СД 2 типа, и снижения риска ССО [55, 63], [74].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 1)

• • Рекомендован отказ от любых видов потребления никотина [75], [63].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 2)

Комментарии: Потребление никотина является одним из ключевых модифицируемых факторов риска развития АССЗ, который оказывает существенное влияние на снижение продолжительности жизни Статус курения учитывается при стратификации сердечно-сосудистого риска в шкалах SCORE и SCORE2. потребление никотина может осуществляться путем курения традиционных сигарет, альтернативных источников доставки никотина без горения табака (электронные системы нагревания табака, некурительные табачные изделия), пассивного курения. Все виды потребления никотина ассоциированы с риском развития онкологических, респираторных, АССЗ и смертности [33].

• •     Никотинзаместительная терапия (пластырь, жевательная резинка или ингалятор) может быть рекомендована для отказа от курения [76].

ЕОК/ЕОА ПаА (УУР А, УДД 1)

Комментарии. Имеются исследования об эффективности использования альтернативных источников доставки никотина без горения табака как меры «моста» к полному отказу от курения, поскольку нагревание, а не сжигание табака, уменьшает количество вредных химических веществ, попадающих в организм потребителя [77], [78]. Необходимы дополнительные независимые исследования для оценки эффективности и безопасности такого подхода. В любом случае, следует рекомендовать категорический отказ от курения и любых форм употребления табачных изделий.

• 3.3 Медикаментозная терапия дислипидемии

3.3.1 Общие принципы медикаментозной терапии

Гиполипидемическая терапия является ключевой стратегической линией для снижения риска развития различных ССО и смертности посредством коррекции до достижения целевого уровня ХС ЛНП и триглицеридов, как ключевых мишеней.

• 3.3.2. Основные классы препаратов для лечения ДЛП

К средствам, корригирующим ДЛП, зарегистрированным в РФ, относятся статины (аторвастатин**, розувастатин, питавастатин, симвастатин**, ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб), ингибиторы АТФ-цитрат лиазы (бемпедоевая кислота), ингибиторы PCSK-9 (алирокумаб**, эволокумаб**, инклисиран**), фибраты (фенофибрат**), омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК ЛП - лекарственный препарат).

Статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов в профилактике АССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований и метаанализов свидетельствуют, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от АССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. Статины замедляют прогрессирование и даже вызывают регрессию атеросклероза. Крупнейший метаанализ 27 исследований с участием 174000 человек показал, что при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л при ССЗ риск новых осложнений снижается у женщин на 16% (ОР 0,84, 99% ДИ 0,78-0,91) и у мужчин на 22% (ОР 0,78, 99% ДИ 0,75-0,81) [79]. Не было отмечено неблагоприятного влияния статинов на показатели заболеваемости раком или смертности от причин, не связанных с ССЗ. Такие преимущества привели к снижению смертности от всех причин при лечении статинами как у женщин (ОР 0,91, 99% ДИ 0,84-0,99), так и у мужчин (ОР 0,90, 99% ДИ 0,86-0,95) [79]. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике, о чем свидетельствует также крупный метаанализ, но среди лиц с повышенным риском в возрасте 40-75 лет [50]. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от типа статина, а от степени снижения ХС ЛНП.

В настоящее время представлены (в порядке возрастания гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин - 10, 20, 30, 40 и 80 мг, питавастатин - 1, 2 и 4 мг, симвастатин - 10, 20 и 40 мг. Максимальное снижение ХС ЛНП на 50-55% возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина. Статины

различаются по своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам: всасыванию, биодоступности, связыванию с белками плазмы, выведению и растворимости. Всасывание препаратов варьирует от 30% у аторвастатина до 80% у питавастатина. При этом биодоступность аторвастатина составляет 12%, розувастатина 20%, а питавастатина более 60%. Эти 2 параметра и определяют эффективные дозы статинов (от 10 до 80 мг аторвастатина, 5-40 розувастатина и 1-4 мг питавастатина). Метаболизм статина в печени определяет потенциальный риск лекарственных взаимодействий. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 ЗА4, розувастатин - с участием 2С9 и 2С19, питавастатин минимально метаболизируется изоферментами 2С9 и 2С8, а большая часть подвергается глюкуронизации минуя систему цитохрома Р450 [57]

Розувастатин целесообразно использовать в ситуациях, когда требуется значительное снижение ХС ЛНП - у пациентов с ИБС, СД 2 типа, с их сочетанием, а также при СГХС. Аторвастатин целесообразно использовать у пациентов с ХБП и/или протеинурией. Питавастатин целесообразно использовать в ситуациях, когда не требуется значительно снизить ХС ЛНП, при непереносимости других статинов, у пациентов с ВИЧ, у пациентов с предиабетом [50].

Ингибиторы реабсорбции холестерина. Эзетимиб является первым и единственным лекарственным средством, которое путем взаимодействия с белком NPC1L1 ингибирует всасывание в кишечнике холестерина (как поступающего с пищей, так и из желчи), не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. В ответ на снижение поступления холестерина печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ХС ЛНП из крови. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15-22%. Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15-20% [52], [53]. В исследовании с участием 18144 пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) за 1-12 месяцев до включения, через год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзетимиба с симвастатином составил

• 1,4 ммоль/л, что на 0,4 ммоль/л ниже, чем в группе симвастатина. В группе комбинированного лечения отмечено значимое снижение относительного риска сердечно-сосудистых исходов на 6,4% (р=0,016), снижение абсолютного риска - на 2,0% [54].

В виде монотерапии у лиц без ИБС старше 75 лет применение эзетимиба сопровождалось значимым снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 34% за 4 года наблюдения [55]. Эзетимиб может быть использован в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня при их назначении в максимальных дозах. Также могут использоваться фиксированные комбинации статина с эзетимибом, обеспечивая более высокую приверженность пациентов к гиполипидемической терапии и большую степень снижения сердечнососудистых осложнений [56]. Эзетимиб может использоваться в виде монотерапии при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению, а также для первичной профилактики у пациентов старше 75 лет [55], [57].

• •     Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) - белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ЛНП гепатоцитов (по ATX - С10 АХ Другие гиполипидемические средства) значимо снижают активность и концентрацию PCSK9 в крови, будучи моноклональными антителами (алирокумаб** и эволокумаб**) и модифицированной двухцепочечной малой интерферирующей рибонуклеиновой кислотой (миРНК - инклисиран**). Применяемые дозировки включают подкожное введение алирокумаба в дозах 75 и 150 мг с интервалом 1 раз в 2 недели, либо 300 мг ежемесячно, а эволокумаба в дозе 140 мг с частотой 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. В рандомизированных клинических исследованиях оба препарата показали возможность снижения уровня ХС ЛНП на 60% и риска сердечно-сосудистых осложнений на 15% у больных с АССЗ в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной терапией статинам [55], [59], [90]. Кроме того, оба препарата в рамках данных исследований приводили к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений за счет снижения уровня Лп(а) на 25-30% [97], [92].

•    Инклисиран** обеспечивает снижение ХС ЛНП примерно на 50% при введении в дозе 300 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев (две первые инъекции с интервалом в 90 дней). В группе клинических исследований ORION (A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease) 9, 10, 11 была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклисирана* * для следующих групп пациентов: АССЗ и высокий риск их развития, такие как СД 2 типа, СГХС или 10-летний риск ССО >20% по Фрамингемской шкале или эквивалентной ей. Было установлено, что назначение инклисирана приводит к безопасному снижению уровня ХС ЛНП у указанных категорий больных на 50-58% как в краткосрочной, так и в долгосрочной

перспективе [93], [94], [95].

• В метаанализе по результатам трех рандомизированных клинических исследований было показано снижение частоты ССО на 24% [23], тогда как результаты исследования 0RI0N-4 ожидаются.

Ингибиторы АТФ-цитратлиазы. Бемпедоевая кислота (8-гидрокси-2,2,14,14-тетраметилпентадекандиовая кислота) является единственным ингибиром АТФ-цитратлиазы, ключевого фермента в пути биосинтеза холестерина, в результате нарушается вся последующая каскадная реакция превращений цитрата в холестерин, внутриклеточное содержание холестерина в гепатоцитах уменьшается. С целью восполнить нехватку внутриклеточного холестерина увеличивается количество рецепторов к ЛНП, за счет чего содержание ХС ЛНП в крови снижается [96]. Бемпедоевая кислота обладает высокой биодоступностью, благодаря своему небольшому размеру и быстрой абсорбции в кишечнике. Биосинтетическое свойство бемпедоевой кислоты делает ее уникальной по сравнению со статинами, а специфическая для печени природа механизма действия может быть причиной отсутствия побочных мышечных эффектов [26]. Период полувыведения бемпедоевой кислоты составляет 21 час. У пациентов с ДЛП приём бемпедоевой кислоты в качестве монотерапии дает снижение уровня ХС ЛНП на 15-25%, а в комбинации с эзетимибом - до 38%. Рандомизированное клиническое исследование III фазы, проведённое среди пациентов с АССЗ, но с непереносимостью или нежеланием принимать статины, показало, что применение бемпедоевой кислоты в течение 4 лет приводило к значимому снижению относительного риска сердечно-сосудистых исходов на 13% [97]. Прием бемпедоевой кислоты может приводить к повышению уровня мочевой кислоты, гиперурикемии и развитию подагры, но не приводит к возникновению СД и ухудшению его течения [97], [95].

Фибраты. Механизм действия фибратов заключается в активации альфа-рецепторов, активируемых активатором пероксисом (PPARa), расположенных в печени, мышцах, жировой ткани, сердце, почках, макрофагах и тромбоцитах. Основная роль PPARa-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. Активированные PPARa-рецепторы связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая основные гены, кодирующие метаболические процессы [99]. При этом необходимо отметить, что из класса фибратов только

фенофибрат** имеется в РФ и может использоваться в комбинации со статинами. Фенофибрат увеличивает синтез anoAl, апоА2, активность ЛПЛ и снижает синтез апоСШ, апоВ 100 и концентрацию малых плотных частиц ЛНП. Это ведет к увеличению уровня ХС ЛВП на 10-30%, ускорению превращения хиломикронов (ХМ) в их ремнанты, снижению уровня ХС ЛНП на 25%, уменьшению синтеза ТГ и ЛОНП. Уровень ТГ может снижаться до 50% [700], [707]. Помимо влияния на обмен липидов, фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25%, фибриногена на 21%, С-реактивного белка на 34% [702], [703], [704]. В рандомизированных клинических исследованиях доказано снижение риска ССО до 35% при применении фенофибрата у пациентов с СД2 и ТГ>2,3 ммоль/л [705].

Омега-3 ПНЖК этиловые эфиры являются препаратами для снижения уровня ТГ. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование REDUCE-IT (Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia) с участием 8179 пациентов доказало снижение OP развития ССО на 25% (р<0,001) на фоне применения омега-3 ПНЖК (этил-эйкозапентаеновой кислоты) [706]. В последнем мета-анализе РКП с применением различных Омега-3 ПНЖК ЛП (включая сочетание эйкозо- и докозо-) в дополнение к статинам показано снижение ОР развития ССО на 25% (р<0,001) [707]. Таким образом, омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты, могут использоваться для терапии ГТГ в дозе 2-4 г/сутки [70S].

• 3.3.3. Медикаментозная терапия для достижения ЦУ ХС ЛНП

При планировании гиполипидемической терапии, направленной на снижение ХС ЛНП рекомендуется придерживаться следующей схемы:

оценить риск развития ССЗ;

обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ;

определить ЦУ ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;

подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛНП, необходимого для достижения ЦУ;

выбрать режим гиполипидемической терапии (в том числе комбинированной) соответствующей интенсивности, который позволит обеспечить необходимую степень снижения уровня ХС ЛНП (Таблица АЗ.5);

- контроль эффективности и безопасности терапии следует проводить в соответствующие сроки и в достаточном объеме (см. раздел 5. Профилактика и диспансерное наблюдение);

если выбранный режим терапии не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность интенсификации терапии [75].

В случае проведения комбинированной гиполипидемической терапии предпочтительно назначать лекарственные средства в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб, аторвастатин+эзетимиб и розувастатин+фенофибрат), так как это позволяет повысить приверженность [709].

Врачу следует информировать пациента в необходимости непрерывной (пожизненной) гиполипидемической терапии [770].

• •     Всем пациентам с ДЛП и наличием высокого и очень высокого сердечнососудистого риска рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения ЦУ ХС ЛНП [65], [79].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• •    Пациентам, не достигшим ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов, рекомендовано рассмотреть возможность комбинированной терапии, например, статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) или статин с бемпедоевой кислотой или статин с эзетимибом и бемпедоевой кислотой (зарегистрирована фиксированная комбинация бемпедоевая кислота + эзетимиб) [57], ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 2)

• •    У пациентов с очень высоким риском и недостижением ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом и/или бемпедоевой кислотой рекомендовано добавить алирокумаб** (ЕОК/ЕОА IA), эволокумаб** (ЕОК/ЕОА IA) или инклисиран** (ЕОК/ЕОА нет) с целью достижения ЦУ ХС ЛНП [777], [55], [95]. (УУР А, УДД 1)

Комментарии: если на фоне терапии статинами в максимально переносимых дозах уровень ХС ЛНП остается значительно повышенным (> 2,5 ммоль/л), целесообразно рассмотреть назначение алирокумаба**, эволокумаба** или инклисирана** без предварительного применения эзетимиба или бемпедоевой кислоты.

• •     У больных с АССЗ (особенно при сочетании с СД), СГХС, а также в случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (>4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) с целью достижения ЦУ ХС ЛНП [84], [112], [55].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 5)

• • В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска, включая ОКС (>5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимально переносимой дозе + эзетимиб + ингибитора PCSK9: алирокумаба** (ЕОК/ЕОА IA), эволокумаба** (ЕОК/ЕОА IA) или инклисирана** с целью достижения ЦУ ХС ЛНП (ЕОК/ЕОА нет) [777], [773], [774], [95]. Возможно использование в данной схеме бемпедоевой кислоты как четвертого препарата. (УУР А, УДД 1) [95], [45].

• •     У пациентов с очень высоким риском как с, так и без СГХС и недостижением ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина с/без эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб**, эволокумаб**или инклисиран** [45], [777], [773], [774], [95] с целью достижения ЦУ ХС ЛНП.

ЕОК/ЕОА ПЬС (УУР А, УДД 1)

• •     У пациентов с очень высоким и экстремальным риском, получающих терапию статином в максимально переносимой дозе с недостижением ЦУ ХС ЛНП рекомендована комбинированная терапия с тем или иным нестатиновым препаратом (эзетимибом, бемпедоевой кислотой и/или ингибитором PCSK9 - алирокумаб**, эволокумаб** или инклисиран**) с целью достижения ЦУ ХС ЛНП [45]. (Рис. Б1).

ЕОК/ЕОА IA УУР А, УДД 2

• •     Пациентам с непереносимостью любой дозы статина рекомендован прием бемпедоевой кислоты и/ или эзетимиба (зарегистрирована фиксированная комбинация бемпедоевая кислота + эзетимиб). [45], [97], [775].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 1)

Комментарии: Непереносимость статинов - один или несколько побочных эффектов, связанных с терапией статинами, которые исчезают или становятся менее выраженными при уменьшении дозы или прекращении приема статинов [776], [777], [775]. Может наблюдаться полная непереносимость любой дозы статина или частичная непереносимость с непереносимостью дозы, необходимой для достижения конкретной терапевтической цели пациента. Чтобы рассматривать пациента в качестве больного с непереносимостью статинов, необходимо предпринять попытку применения как минимум двух статинов, включая хотя бы один в минимальной терапевтической суточной дозе [779],[720].

Пациентам с непереносимостью любой дозы статина, у которых на фоне приема бемпедоевой кислоты и/ или эзетимиба не достигли ЦУ ХС ЛНП, рекомендовано

добавление к терапии алирокумаба**, эволокумаба** или инклисирана** с целью достижения ЦУ ХС ЛНП [777], [773], [774], [95], [55].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 1)

• 3.3.4. Медикаментозная терапия гипертриглицеридемии. Клиническая значимость гипертриглицеридемий. Прогностическое значение различных вариантов гипертриглицеридемий.

Риск панкреатита

Гипертриглицеридемия существенно повышает риск развития острого и хронического панкреатита. В структуре причин острого панкреатита гипертриглицеридемия может занимать до 15% [727]. Хронический панкреатит, в свою очередь, может повышать риск развития рака поджелудочной железы [722]. Риск развития острого панкреатита возрастает по мере повышения уровня триглицеридов в крови. По данным проспективного исследования 107932 участников его вероятность выше в 1,5, 2,0,

• 2,2, 4,2 и 7,7 раз при уровнях триглицеридов крови не натощак 1,00-1,99 ммоль/л, 2,00-2,99 ммоль/л, 3,00-3,99 ммоль/л, 4.00-4.99 ммоль/л и 5 и более ммоль/л, соответственно, в сравнении с уровнями менее 1 ммоль/л [25]. По данным другого исследования включившего более 1,5 миллиона наблюдений риск острого панкреатита был в 1,3, 2,1, 4,3 и 13,6 раз значимо выше при уровнях триглицеридов 1,7-4,5 ммоль/л, 4,5-10,0 ммоль/л, 10,0-20,0 ммоль/л, и 20 ммоль/л и более, соответственно, в сравнении с уровнями менее 1,7 ммоль/л независимо от других факторов, таких как возраст, пол, ИМТ, потребление алкоголя, сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия, липидснижаюшие препараты, ХС ЛВП, общий холестерин [723].

Scherer J. и соавт. приводят данные, что риск острого панкреатита составляет около 5% и 10-20% при уровнях триглицеридов более 11,3 ммоль/л и более 22,6 ммоль/л, соответственно [724]. Таким образом, риск острого панкреатита неуклонно увеличивается при любых значениях триглицеридов, начиная с нормальных, значительно повышается при значениях триглицеридов сыворотки крови натощак более 10 ммоль/л и становится экстремальным при уровнях 20 и более ммоль/л [725].

Риск хронического и острого панкреатита повышается при значениях триглицеридов выше нормальных и возрастает более чем в 6 и 25 раз при уровнях 10-20 ммоль/л и 20 и более ммоль/л, соответственно, в сравнении с лицами, у которых триглицериды не превышают 1,7 ммоль/л [723].

Риск острого панкреатита по данным различных исследований в 2-10 раз выше и его рецидивов в 3-16 раз выше при семейной хиломикронемии в сравнении с многофакторной хиломикронемией [726].

Прогноз острого панкреатита также значительно хуже при семейной хиломикронемии, смертность при данной патологии в 10 раз превышает таковую при многофакторной хиломикронемии [727].

Точные патофизиологические механизмы, связывающие гипертриглицеридемию и панкреатит до конца не уточнены. Наиболее распространенная теория развития панкреатита при гипертриглицеридемии предполагает избыточный гидролиз триглицеридов до свободных жирных кислот под действием панкреатических липаз, которые в высоких концентрациях могут повреждать панкреатические клетки и капилляры [725].

Согласно другой теории, повышение вязкости крови при высоких уровнях триглицеридов в сыворотке крови приводит нарушениям микроциркуляции в поджелудочной железе, ишемии и некрозу [729].

Сердечно-сосудистый риск

Повышенный уровень триглицеридов связан независимо от других факторов с риском развития ССО [730], смерти от всех причин [737]. Триглицериды остаются независимым предиктором неблагоприятного прогноза и прогрессирования атеросклероза даже при нормальных значениях ХС ЛНП и у пациентов с ИБС, получающих терапию статинами с достигнутым уровнем ХС ЛНП 1,0-2,6 ммоль/л [732], [733]. Несмотря на то, что при определенных условиях накопление в крови атерогенных липопротеидов может наблюдаться уже при значениях триглицеридов более 1,2 ммоль/л (100 мг/дл), имеется консенсус, что сердечно-сосудистый риск становится клинически значимым при значениях ТГ более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) [706], [723].

На сегодняшний день нет убедительных доказательств, что триглицериды сами по себе могут участвовать в процессе атерогенеза [706], [737].

Уровень триглицеридов в плазме крови не продемонстрировал связи с риском ССО после коррекции по ХС ЛВП и ХС не-ЛВП, а холестерин не-ЛВП и апоВ практически идентично предсказывали сердечно-сосудистый риск, что косвенно подтверждает роль в атерогенезе не столько триглицеридов как таковых, а триглицерид-(апоВ)-содержащих липопротеидов, которые, в том числе, формируют пул холестерина не-ЛВП [735]. Триглицерид-содержащие липопротеиды и их ремнанты размером менее 70 нм могут

проникать в субэндотелий посредством активного трансцитоза и в неизмененном виде поглощаться макрофагами, усиливая их провоспалительную активность и активируя апоптоз диспропорционально количеству полученного холестерина [136], Соответственно в эту категорию могут попадать все апоВ 100-содержащие липопротеды (ЛОНП, ремнанты ЛОНП, ЛПП и ЛНП) и ремнанты хиломикронов, содержащие АроВ48 [736].

Считается, что хиломикроны не могут преодолеть эндотелиальный барьер в силу своего размера, потому чистая хиломикронемия (семейная хиломикронемия, I тип дислипидемии) потенциально не атерогенна [737]. Однако клинических подтверждений этому недостаточно, отчасти в связи с редкой встречаемостью данной патологии, началом в раннем возрасте и риском смерти от острого панкреатита до развития кардиальных осложнений. В исследованиях по хиломикронемиям основные сердечно-сосудистые события и наличие ИБС не регистрировались или были минимальными при семейной хиломикронемии в отличие от многофакторной хиломикронемии (V тип дислипидемии), при которой в крови кроме хиломикронов повышаются другие потенциально атерогенные триглицерид-содержащие липопротеиды [726]. Непрямым доказательством отсутствия связи между хиломикронемией и сердечно-сосудистым риском могут служить результаты когортного исследования более 1,5 миллионов человек, продемонстрировавшего, что после коррекции по другим факторам риска (возраст, пол, ИМТ, потребление алкоголя, сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия, липидснижаюшие препараты, ХС ЛВП, общий холестерин) риск инфаркта миокарда не увеличивается при значениях триглицеридов, превышающих 10 ммоль/л [723], ситуации когда высока вероятность наличия семейной хиломикронемии. С другой стороны, в том же исследовании было показано, что при умеренной (1,7-5,6 ммоль/л) и тяжелой (5,7-10 ммоль/л) гипертриглицеридемии имеется значимое, хотя и не большое повышение риска инфаркта миокарда (в 1,1 и 1,2 раза) даже после коррекции по другим факторам риска [723], подтверждая связь с неблагоприятным СС прогнозом других типов гипертриглицеридемий (lib, III, IV типов дислипидемий), при которых экстремальные значения триглицеридов обычно не регистрируются.

• Пациентам любой категории риска для снижения риска ССО рекомендовано достигать ЦУ ТГ <1,7 ммоль/л. ЕОК/ЕОА. ПаС (УУР В, УДД 2) [45], [72].

• Всем пациентам с ГТГ рекомендовано выявление и устранение вторичных причин и консультирование с целью разъяснения сути и эффективности немедикаментозной терапии [73S],

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2) Комментарии: Немедикаментозные мероприятия являются наиболее эффективным способом коррекции ГТГ и не имеют противопоказаний

• •     Пациентам высокого и очень высокого риска на терапии статином и сохраняющимся уровнем ТГ 1,7-5,0 ммоль/л, рекомендовано добавить фенофибрат** (предпочтительно в одной таблетке (зарегистрирован розувастатин+фенофибрат)) или препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2г 2 раза в день [706], [739].

РКО/ЕОК ПаС (УУР В, УДД 2)

Комментарии: В крупном когортном анализе применение комбинированной терапии статин и фенофибрат** приводило к достоверному снижению риска смерти от любых причин и ССО в общей популяции [707].

• •     Пациентам с уровнем ТГ 5,0-10 ммоль/л, рекомендовано назначить фенофибрат** или комбинацию фенофибрата** и препарата омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза для снижения риска ССО и острого панкреатита [739].

РКО/ЕОК ПаС (УУР В, УДД 2)

Комментарии: независимо от уровня сердечно-сосудистого риска пациенты с тяжелой гипертриглицеридемией имеют высокий риск острого панкреатита. По данным рандомизированного исследования терапия фенофибратом** приводит к снижению триглицеридов в среднем на 53,8%, добавление Омега-3 ПНЖК к терапии фибратом позволяет дополнительно снизить уровень триглицеридов на 77,5% у пациентов с тяжелой и экстремальной гипертриглицеридемией. Пациенты с гиперлипидемией 777 тип, либо с тяжелой гипертриглицеридемией, имеющие дополнительные факторы риска (сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром и др.), имеют высокий сердечнососудистый риск и нуждаются в назначении статинов в дополнение к триглицеридснижающей терапии [740].

Пациентам с уровнем ТГ >10,0 ммоль/л рекомендовано назначение фенофибрата или комбинации фенофибрата** и препарата омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза/сут для снижения риска ССО и острого панкреатита [747].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 2)

Комментарии: независимо от уровня сердечно-сосудистого риска пациенты с экстремальной гипертриглицеридемией имеют очень высокий риск острого панкреатита, в связи с чем гиполипидемическая терапия в первую очередь должна быть направлена на снижение риска этой конечной точки. По данным рандомизированного исследования терапия фенофибратом** приводит к снижению триглицеридов в среднем на 53,8%, добавление Омега-3 ПНЖК к терапии фибратом позволяет дополнительно снизить уровень триглицеридов на 17,5% у пациентов с тяжелой и экстремальной гипертриглицеридемией [142].

• •     Пациентам с уровнем ТГ >10,0 ммоль/л и неэффективностью комбинации фенофибрата и препарата омега-3 ПНЖК, и эпизодами острого панкреатита в анамнезе рекомендовано проведение экстракорпоральной гемокоррекции для снижения риска острого панкреатита [143].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 2)

Алгоритм выбора медикаментозной терапии ГТГ представлен в приложении Б2.

• •     При достижении целевых уровней триглицеридов гиполипидемическую терапию рекомендуется продолжить для снижения риска ССО и острого панкреатита [141].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 2)

Комментарии: более длительная гиполипидемическая терапия и высокая приверженность терапии способствуют более значимому снижению сердечно-сосудистого риска. По данным исследования применение фенофибрата** было связано с более низким уровнем общей и сердечно- сосудистой смерти, а также ССО у пациентов с СД 2 типа в течение 3 лет наблюдения в реальных больших популяциях, при стратификации по продолжительности приема фенофибрата риск снижался, в зависимости от длительности терапии, демонстрируя наименьшее значение риска при длительном приеме (приём препарата > 486 дней) ОР 0,347 (95% ди 0,226-0,532, р< 0,0001. Сердечно-сосудистый риск развития исходов, связанных с ХСН, был ниже в подгруппе пациентов с высокой приверженностью [144].

• 3.4. Экстракорпоральная гемокоррекция

Экстракорпоральная гемокоррекция (ЭГК) — это направленное количественное и качественное изменение клеточного, белкового, водно-электролитного, ферментного, газового состава крови путем обработки крови вне организма. Современные методы

экстракорпоральной гемокоррекции обеспечивают селективное и эффективное удаление из крови холестерина и атерогенных липопротеидов. Холестерин является конечным продуктом обмена веществ, который при нарушении механизмов выведения (частично -при геСГХС или полностью - при гоСГХС) накапливается в организме (также как мочевина при ХБП). Липопротеиды являются липидно-белковыми частицами, обеспечивающими транспорт холестерина, триглицеридов, других гидрофобных молекул в организме.

Существуют 6 селективных методов ЭГК, использующих различные свойства атерогенных липопротеидов для их удаления и базирующихся на разных технологиях: каскадная плазмофильтрация, липидная фильтрация, гепарин-индуцированная преципитация липопротеидов, селективная плазмо- и гемосорбция липопротеидов, иммуносорбция липопротеидов. В основе удаления липопротеидов при каскадной и липидной фильтрации лежит их размер, при гепарин-индуцированной преципитации липопротеидов - способность липопротеидов к осаждению в присутствии гепарина при достижении pH плазмы уровня 5,2, при селективной и иммунной сорбции - физико-химические и биохимические свойства апобелков, входящих в состав липопротеидов. Выбор предпочтительного метода ЭГК определяется особенностями конкретного пациента и возможностями лечебного учреждения. Лечение проводится регулярно длительно при тяжелых гомозиготных формах нарушений липидного обмена с периодичностью 1 раз в 1 -2 недели, при гетерозиготных формах - с периодичностью 1 раз в 2 недели. Рекомендуемый объем и периодичность обследования пациентов во время проведения ЭГК при нарушениях липидного обмена представлены в приложении (таблица Г4).

Процедура ЭГК считается эффективной если концентрация целевых молекул (общего холестерина, ХС ЛНП, ТГ, Лп(а), могут быть разными при разных нарушениях) при их патологической концентрации за процедуру снижается не менее чем на 60% при периодичности экстракорпоральных процедур 1 раз в неделю и не менее чем на 70% при периодичности экстракорпоральных процедур 1 раз в 2 недели.

Рекомендации по использованию методов экстракорпоральной гемокоррекции, селективно удаляющих атерогенные липопротеиды

• Рекомендуется проведение методов ЭГК, селективно удаляющих атерогенные липопротеиды, пациентам с диагнозом гоСГХС, начиная с 7 лет, регулярно длительно с периодичностью 1 раз в 1 -2 недели в случае, если не удается добиться целевого уровня ХС ЛНП (целевой уровень для детей с гоСГХС <7,8 ммоль/л, при наличии субклинических проявлений ССЗ атеросклеротического генеза <3,4 ммоль/л, для взрослых

пациентов с гоСГХС без АССЗ- менее 1,8 ммоль/л, при наличии АССЗ- менее 1,4 ммоль/л) [145], [146].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 1)

• •     Рекомендуется проведение методов ЭГК, селективно удаляющих атерогенные липопротеиды, лицам с геСГХС, другими формами ГХС очень высокого и высокого риска при наличии у них ССЗ, обусловленными атеросклерозом, при недостаточной эффективности и/или непереносимости максимально возможной медикаментозной липидснижающей терапии в сочетании с диетой. Лечение должно осуществляться программно длительно с периодичностью 1 раз в 2 недели [146].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 1)

Комментарии: Под недостаточной эффективностью медикаментозной липидснижающей терапии понимают следующие случаи: когда у пациентов с АССЗ уровень ХС ЛНП остается выше 2,5 ммоль/л после 6 месяцев максимально возможной медикаментозной липидснижающей терапии в сочетании с диетой; когда существуют объективные доказательства прогрессирования атеросклероза, даже несмотря на достижение более низких уровней ХС ЛНП, когда имеют место рестенозы после реваскуляризирующих операций на сосудах или реваскуляризирующие операции на сосудах противопоказаны или невозможны.

• •     Методы ЭГК, селективно удаляющие атерогенные липопротеиды, рекомендуются взрослым пациентам с уровнем Лп(а)>60 мг/дл в случае, если не удается добиться уровня Лп(а)<60 мг/дл и при прогрессирующем течении АССЗ и/или при наличии рестенозов после реваскуляризирующих операций на сосудах. Лечение должно осуществляться программно длительно с периодичностью 1 раз в 2 недели [147], [148]. ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2)

• Методы ЭГК, селективно удаляющие атерогенные липопротеиды, рекомендуются лицам с гипертриглицеридемией в случаях, когда, несмотря на медикаментозную терапию, не удается снизить уровень триглицеридов <10 ммоль/л и в анамнезе есть эпизоды острого панкреатита. Лечение должно осуществляться программно длительно с периодичностью 1 раз в 2 недели [149], [750]. Предпочтение следует отдавать оборудованию для ЭГК, когда плазма крови получается с использованием центрифужной технологии и существует возможность промывания фракционатора плазмы.

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2)

• •     Методы ЭГК, селективно удаляющие атерогенные липопротеиды, рекомендуются при гиперлипидемии при отмене медикаментозной липидснижающей терапии в связи с беременностью при высоком риске осложнений для матери и плода [757], [752].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 4).

• •     Методы ЭГК, селективно удаляющие атерогенные липопротеиды, рекомендуются при липопротеиновой гломерулопатии, сопровождающейся нефротическим синдромом и/или прогрессирующим повреждением почек [755].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 4)

• 3.5. Лечение дислипидемии в отдельных клинических ситуациях

• 3.5.1. СГХС

• 3.5.1.1. Определение. Эпидемиология

СГХС - генетически детерминированное моногенное нарушение липидного обмена с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающееся значительным повышением уровня ХС ЛНП в крови и, как следствие, преждевременным развитием и прогрессирующим течением атеросклероза, как правило, в молодом возрасте [757], [9]. Различают две формы: геСГХС и гоСГХС. В структуре монотонных ДЛП геСГХС занимает первое место по распространенности и составляет в среднем 1 на 200-250 человек [9]. Согласно результатам эпидемиологического исследования, проведенного в ряде регионов Российской Федерации, распространенность геСГХС колеблется от 1:108 до 1:173 лиц [755]. ГоСГХС встречается значительно реже, распространенность составляет 1 случай на 160-300 тыс. населения Европы [756].

• 3.5.1.2. Этиология и патогенез. Генетические основы заболевания

Развитие СГХС обусловлено дефектами генов белков, участвующих в метаболизме липопротеидов, в результате которых нарушается захват гепатоцитами ЛНП-частиц и в крови повышается уровень ХС ЛНП [757]. Патогенные варианты (мутации) в генах LDLR, АРОВ и PCSK9 имеют аутосомно-доминатный тип наследования: пациенты с мутациями одного аллеля клинически имеют гетерозиготную форму, а пациенты с мутациями обоих аллелей одного гена или мутациями двух генов клинически имеют гомозиготную форму

СГХС. Самая частая генетическая причина СГХС - мутация в гене рецептора ЛНП (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛНП-частиц [756]. На сегодняшний день известно >1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС [755]. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС [759]. Вторая по частоте причина - мутация в гене аполипопротеина В (АРОВ), кодирующего апобелок В100, входящий в состав ЛНП-частиц и ответственный за связывание ЛНП с рецептором. В результате изменений в гене половина ЛНП-частиц не способна связаться с ЛНП-рецептором [760]. Мутации гена АРОВ обеспечивают от 5 до 10% случаев СГХС [160].

Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС ЛНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена АРОВ [161].

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, - это ген, кодирующий PCSK9 - сериновую протеазу, участвующую в разрушении ЛНП-рецептора [162]. Мутации гена PCSK9 обеспечивают не более 1-2% случаев СГХС. Уровни ХС ЛНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 очень варьируют от относительно умеренных до очень высоких [163]. Мутации в гене LDLRAP1 вызывают аутосомно-рецессивную ГХС с фенотипом гомозиготной СГХС. У пациентов с клиническим диагнозом СГХС и отсутствием мутаций генов LDLR, АРОВ, PCSK9 и LDLRAP1 следует провести генетическую диагностику на поиск патогенных мутаций в генах ABCG5/ABCG8 и LIPA вызывающих ситостеролемию и дефицит лизосомной кислой липазы [164], [165].

З.5.1.З. Диагностические критерии заболевания

Рекомендуется оценивать вероятность наличия СГХС у пациентов с ОХС >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >5 ммоль/л без терапии, с ранним дебютом ССЗ атеросклеротического генеза (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет); при наличии кожных/сухожильных ксантом, при указании на случай внезапной сердечной смерти члена семьи для своевременной инициации терапии с целью снижения риска ССО [23].

РКР/ЕОК IC (УУР А, УДД 3)

С учетом генетической предрасположенности быстрая прогрессия атеросклероза у пациентов с СГХС приводит к раннему дебюту ССЗ атеросклеротического генеза, чаще всего - ИБС. Длительное бессимптомное течение заболевания диктует необходимость

опираться в первую очередь на лабораторные показатели и семейный анамнез при выявлении новых случаев СГХС для своевременного старта терапии в зоне первичной профилактики. Для клинической диагностики заболевания целесообразно использование специализированных критериев, разработанных для взрослых и детей с геСГХС и для пациентов с гоСГХС. Крайне важно проведение дообследования с целью исключения гиперлипопротеидемии (а), вторичных ДЛП и их вклада в повышенные значения ХС ЛНП у лиц с подозрением на СГХС.

• 3.5.1.3.1. Диагностические критерии геСГХС

Для диагностики геСГХС у взрослых пациентов 18 лет и старше рекомендовано использовать диагностические критерии Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) - шкалы Голландских липидных клиник [766] (Таблица Г1, Приложение Г).

ЕОК/ЕОА IC (УУР С, УДД 5)

Комментарий. Диагноз устанавливается на основании суммы баллов, полученных в каждой группе. Внутри группы баллы не суммируются, учитывается только один признак, дающий максимальное количество баллов внутри каждой из групп. В соответствии с набранной суммой баллов геСГХС может быть определенной, вероятной или возможной. При этом диагноз геСГХС выставляется только при наличии определенной или вероятной формы.

• 3.5.1.3.2. Диагностические критерии гоСГХС

• •     Для диагностики гоСГХС и у взрослых, и у детей рекомендовано использовать критерии, предложенные экспертами Европейского общества по атеросклерозу (ЕОА) [60] (таблица АЗ.7, Приложение А3.1)

ЕОК/ЕОА IC (УУР А, УДД 3)

Комментарии. Согласно данным критериям, диагноз гоСГХС выставляется у детей и взрослых при наличии одного из двух условий. Таким образом, диагностика СГХС возможна без выполнения молекулярно-генетического исследования по клиническим критериям, однако выявление конкретной мутации существенно облегчает постановку диагноза СГХС и последующее проведение каскадного скрининга, а также позволяет точнее стратифицировать риск [767]. Для СГХС не типично повышение ТГ, но может иметь место при наличии нескольких мутаций или вторичных причин ГТГ.

• • Выполнение молекулярно-генетического исследования для верификации СГХС рекомендовано лицам с суммой баллов >6 согласно клиническим критериям DLCN [765].

Выполнение молекулярно-генетического исследования для верификации СГХС может быть рекомендовано лицам моложе 40 лет с суммой баллов 3-5 согласно клиническим критериям DLCN [169].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• 3.5.1.4. Каскадный скрининг

Каскадный скрининг рекомендован к проведению родственникам первой, второй степени родства пациента с установленным диагнозом СГХС, а в случае, если у пробанда выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов LDLR, АРОВ, PCSK9 - проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта. [23].

ЕОК/ЕОА IC (УУР С, УДД 5)

• 3.5.1.5. Лечение

• 3.5.1.5.1. Целевые уровни ХС ЛНП

• •    У пациентов высокого риска с СГХС рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л от исходного [23], [60].

ЕОК/ЕОА IA (УУР С, УДД 5)

• •     У пациентов очень высокого риска с СГХС рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л для профилактики ССО [23], [60], [45].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •     У пациентов экстремального риска с СГХС и АССЗ рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,0 ммоль/л для вторичной профилактики ССО [170], [45].

ЕОК/ЕОА IC (УУР С, УДД 5)

• •     У пациентов экстремального риска с гомозиготной СГХС рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,0 ммоль/л для первичной или вторичной профилактики ССО [170], [45].

ЕОК/ЕОА IC (УУР С, УДД 5)

• 3.5.1.5.2. Медикаментозная терапия

Гиполипидемическую терапию рекомендовано инициировать сразу после установления диагноза. Всем пациентам с СГХС рекомендована стартовая терапия статином в максимально переносимых дозах [171], [60].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

• •    Всем пациентам с СГХС, не достигшим ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, рекомендуется комбинированная терапия статином с эзетимибом предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) У пациентов с СГХС целесообразно использовать комбинированную терапию как инициальную для снижения риска ССО [60], [172].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 2)

• •    Если не достигнут ЦУ ХС ЛНП на максимально переносимых дозах статина в комбинации с эзетимибом, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба** (ЕОК/ЕОА IC), инклисирана** (ЕОК/ЕОА нет) или эволокумаба** (ЕОК/ЕОА IC) [94], [173], [174].

(УУР А, УДД1)

• •     Пациентам с непереносимостью любой дозы статина рекомендован прием бемпедоевой кислоты и/ или эзетимиба (зарегистрирована фиксированная комбинация бемпедоевая кислота + эзетимиб) для достижения ЦУ ХС ЛНП [775], [176], [97].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 2)

• •     Пациентам с непереносимостью любой дозы статина, которые на фоне приема эзетимиба и/или бемпедоевой кислоты не достигли ЦУ ХС ЛНП, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба** (ЕОК/ЕОА ПЬС), инклисирана** (ЕОК/ЕОА нет) или эволокумаба** (ЕОК/ЕОА ПЬС) [94], [173], [174].

• •    ЕОК/ ЕОА - ПаВ (УУР А, УДД 1)

• •     Пациентам очень высокого и экстремального риска с СГХС при недостижении ЦУ ХС ЛНП на терапии максимально переносимыми дозами статина в комбинации с эзетимибом и ингибитором PCSK9, рекомендовано проводить 4-х компонентную терапию: максимально переносимыми дозами статина в комбинации с эзетимибом, ингибитором PCSK9 и бемпедоевой кислотой [177],

(УУР А, УДД 1)

• •     Пациентам экстремального риска с СГХС при недостижении ЦУ на максимально возможной медикаментозной терапии показаны регулярные процедур ЛП-афереза [60].

(УУР А, УДД 2)

• 3.5.2. Семейная дисбеталипопротеидемия

Общая характеристика

Семейная дисбеталипопротеидемия (СДЛП), так же известная как ГЛП III типа. СДЛП обусловлена либо наличием вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) гена АРОЕ, снижающих функцию аполипопротеина Е (АпоЕ), либо полным отсутствием АРОЕ, что приводит к накоплению в плазме крови высокоатерогенных ремнантных частиц, наличие которых ассоциирует с высоким риском развития как коронарного, так и периферического атеросклероза.

Несмотря на то, что СДЛП была описана почти полвека назад, заболевание до сих пор остается плохо изученным и крайне редко диагностируемым. В то же время, учитывая высокую атерогенность с ранним развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), схожую с гетерозиготной формой СГХС, а следовательно, возможную раннюю инвалидизацию и смертность пациентов, СДЛП представляет важную проблему для здравоохранения [778], [7 79].

Распространенность

СДЛП считается частым заболеванием с распространенностью в европейской популяции чаще чем 1 на 1000 человек. Данные по распространенности СДЛП во многом зависят от используемых диагностических критериев. Так, в наиболее ранних исследованиях частота СДЛП составила 0,2-0,4%, по результатам электрофореза ЛП. В одном из последних исследований анализировали распространенность СДЛП среди взрослого населения США на двух популяционных выборках. Так, применив к одной из них нескольких модифицируемых критериев ультрацентрифугирования, распространенность СДЛП составила 0,2-0,8%. В то же время при использовании другого диагностического подхода, а именно АпоВ-алгоритма полученные результаты увеличились до 1,7%. Ко второй популяционной выборке был применен только АпоВ-алгоритм. Распространенность СДЛП составила 2,0%. Авторы подчеркивают, что АпоВ - алгоритм способен выявлять менее выраженные фенотипы СДЛП.

В РФ было показана более высокая частота СДЛП 1 на 150 человек для аутосомнорецессивной формы и 1 на 619 человек для аутосомно-доминантной формы [7S0], [757].

Фенотипические проявления

Липидный спектр у больных СДЛП

СДЛП характеризуется повышенным уровнем ОХ и ТГ в сыворотке крови за счет ремнантов ЛП, богатых холестерином (в основном ЛП промежуточной плотности и остатков ХМ), на электрофорезе пациенты с СДЛП имеют III тип [779].

Ксантоматоз

СДЛП характеризуется значительным разнообразием клинических проявлений,

одно из которых - наличие ксантом. Патогномоничным, но вовсе не единственным проявлением заболевания могут быть эруптивные (множественные небольшие плоские или полусферические узелки, желтоватого или желтовато-оранжевого цвета преимущественно на коже ягодиц, спины, разгибательной поверхности конечностей, в том числе желтые подкожные отложения ремнантов ЛП в виде узелков в складках ладоней, называемые ксантохромией ладонных складок), туберозные (крупные желтого или бурого цвета безболезненные узелки на коже в области суставов или узелки в Ахилловых сухожилиях или сухожилиях разгибателей кистей рук), а также туберо-эруптивные ксантомы с локализацией на разгибательной поверхности локтей, коленок, ягодиц. Ладонные ксантомы можно обнаружить примерно у 20% пациентов с СДЛП. В Южноафриканской когорте пациентов с СДЛП, 20% имели ладонные ксантомы, 18% - кожные, а 13% - сухожильные ксантомы. В российской выборке из 18 пациентов с СДЛП, у (22,7%) были верифицированы сухожильные ксантомы, в то время как ладонные и кожные ксантомы присутствовали у 16,7% пациентов. Ксантелазмы и липоидная дуга роговицы не являются специфичными для СДЛП, но могут быть также обнаружены [7 79].

Метаболические заболевания и состояния, провоцирующие СДЛП

Для СДЛП характерно наличие сопутствующих метаболических заболеваний, способствующих клиническим проявлениям генетических нарушений АРОЕ. Так, на голландской выборке пациентов с СДЛП было доказано, что ожирение и инсулинорезистентность - достоверные маркеры риска развития СДЛП у пациентов с генотипом в2в2, что обусловлено сочетанием нарушенного связывания АпоЕ с ЛНП-рецептором и деградацией рецептора HSPG из-за резистентности к инсулину [7S2], В когорте из 305 индексных пациентов с СДЛП из 4 европейских стран большинство (74%) имели метаболический синдром. Распространенность сахарного диабета 2 типа составила 23%, а индекс массы тела - 28,5 ± 5,0 кг/м2 [7S3], Схожие результаты получены и на российской выборке пациентов с СДЛП: все пациенты имели повышенную массу тела, а 27,7% больных - нарушения углеводного обмена. Таким образом, учитывая как растущую распространенность ожирения в популяции в целом, так и увеличение числа людей с нарушениями углеводного обмена, в том числе сахарным диабетом 2 типа, количество пациентов с фенотипом СДЛП может стать больше [779].

Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с СДЛП

Ремнанты ЛП являются крайне атерогенными и их накопление в плазме крови связано с повышенным риском развития ССЗ атеросклеротического генеза, в том числе периферического атеросклероза. Пациенты с СДЛП имеют почти 10-кратное повышение риска развития ИБС по сравнению с пациентами без СДЛП [740], [775].

Заболевания почек у пациентов с СДЛП

ГЛП III типа может проявляться редким наследственным заболеванием, получившим название липопротеиновая гломерулопатия. Заболевание проявляется протеинурией, нефротическим синдромом, прогрессирующей почечной недостаточностью и характерным отложением липопротеидов в капиллярах клубочков почек. Для липопротеиновой гломерулопатии характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. При молекулярно-генетическом исследовании выявляются полиморфизмы гена АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) - чаще генотипы Е2/ЕЗ или Е2/Е4 [754].

Диагностические критерии СДЛП

• Для подтверждения диагноза СДЛП рекомендуется проводить генетическую диагностику на выявления гаплотипа е2/е2 или редкой мутации гена АРОЕ или электрофорез ЛП для выявления III типа гиперлипидемии [779].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

Комментарии. Диагноз СДЛП выставляется при сочетании у пациента повышенного уровня ОХС более 5,2 ммоль/л и ТГ более 2,0 ммоль/л и наличия гаплотипа е2/е2 или редкой мутации гена АРОЕ, или III типа гиперлипидемии по данным электрофореза ЛП [779], [755].

Каскадный скрининг

Каскадный семейный скрининг на выявление пациентов с СДЛП среди родственников пациента с уже установленным диагнозом СДЛП рекомендован для:

Сибсов (брат или сестра) пациента с е2/е2 гаплотипом гена АРОЕ или

Для всех родственников 1 и 2 степени родства пациента с редкой мутацией гена АРОЕ [185].

Лечение

Целевые уровни ХС-ЛНП и ХС не-ЛВП у пациентов с СДЛП

• •    У пациентов высокого риска с СДЛП рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и снижение более чем на 50% от исходного уровня [45], [753].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •    У пациентов высокого риска с СДЛП рекомендовано достижение ЦУ ХС не-ЛВП <2,6 ммоль/л от исходного уровня [45], [753].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •    У пациентов очень высокого риска с АССЗ и СДЛП рекомендовано достижение ЦУ ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение более чем на 50% от исходного уровня [45], [140].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •    У пациентов очень высокого риска с АССЗ и СДЛП рекомендовано достижение ЦУ ХС не-ЛВП <2,2 ммоль/л от исходного уровня [45], [740].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

Медикаментозная терапия

• •     Всем пациентам с СДЛП рекомендована стартовая терапия статином в максимально переносимых дозах [756], [753].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •    Всем пациентам с СДЛП, не достигшим ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, рекомендуется комбинированная терапия статином с эзетимибом предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) [54].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР С, УДД 5)

• •    Пациентам очень высокого риска с АССЗ и СДЛП, если не достигнут ЦУ ХС ЛНП и/или ЦУ ХС не-ЛВП на максимально переносимых дозах статина в комбинации с эзетимибом, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба• ** (ЕОК/ЕОА IC), или эволокумаба**[90], [757].

ЕОК/ЕОА IC (УУР В, УДД 2)

•     Пациентам с СДЛП и уровнем ТГ >5,0 ммоль/л рекомендовано назначить фенофибрат** для профилактики острого панкреатита. [755], [45].

• •    ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 2?)

• •     Перечень наиболее значимых наследственных дислипидемий представлен в приложении А. Таблица А3.6.

• • 3.5.3. ДЛП и СД

Оценку риска ССО следует проводить с учетом типа СД, длительности течения заболевания, наличия прочих ФР и поражения органов-мишеней (таблица ГЗ, приложение Г).

У пациентов с СД 2 типа и категории высокого риска рекомендовано снижение ХС ЛНП >50% и <1,8 ммоль/л \45, 189}.

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 5)

• • У пациентов с СД 2 типа и категории очень высокого риска рекомендовано снижение ХС ЛНП >50% и <1,4 ммоль/л для снижения риска ССО \45, 189}.

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

• • Пациентам с СД 2 типа, на фоне терапии статином, но с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л, рекомендовано добавление фенофибрата• ** к терапии статином, предпочтительно в одной таблетке (зарегистрирован розувастатин + фенофибрат) для снижения риска ССО.

ЕОК/ЕОА ПаВ (УУР В, УДД 2)

Комментарии:   Добавление фенофибрата к терапии статином

продемонстрировало у пациентов с СД2 типа и дислипидемией снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 20% (р=0,036) и снижение риска комбинированного исхода (госпитализация по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистая смерть) на 21% (р=0,016). Риск развития исходов, связанных с ХСН был ниже в подгруппе пациентов с высокой приверженностью. (ХСН на 37% (р=0.017) и комбинированного исхода на 32% (р=0.032)). Коррекция липидного статуса при помощи гиполипидемического средства фенофибрата** может дополнительно замедлять прогрессирование диабетической ретинопатии [190].

•     Пациентам с СД, у которых после интенсификации терапии статином ЦУ ХС ЛНП не достигнут, рекомендовано к статину добавить эзетимиб [45], в т.ч. статин с эзетимибом в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО.

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 2)

• •     Рекомендуется назначение РС8К9-таргетной терапии: алирокумаба**, инклисирана** и эволокумаба** всем пациентам с СД2 высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточным снижением ХС ЛНП на фоне приема максимально переносимых доз статинов и эзетимиба для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО [55], [773].

• •    ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 2)

• •     Пациенткам с СД до наступления менопаузы и планирующим беременность или не принимающим контрацептивы не рекомендована терапия статином [75].

ЕОК/ЕОА ШС (УУР С, УДД 5)

• •     Пациентам с СД 1 типа и СД 2 типа в возрасте <30 лет с поражением органов-мишеней и/или ХС ЛНП >2,5 ммоль/л рекомендована терапия [797], [75].

ЕОК/ЕОА ПЬС (УУР С, УДД 5)

У пациентов с СД 2 типа и ССЗ, имеющих очень высокий и высокий риск рекомендованы эмпаглифлозин** или дапаглифлозин** для снижения риска новых ССО [792], [793].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• •     У пациентов с СД 2 типа и ССЗ в качестве гипогликемической терапии рекомендован эмпаглифлозин** для снижения риска смерти [792], [793].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 1)

• •     У пациентов с СД 2 типа и ССЗ, имеющих очень высокий и высокий риск, в качестве гипогликемической терапии рекомендован лираглутид для снижения риска как новых ССО, так и риска смерти [797]

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 2)

• •     У пациентов с СД 2 типа без ССЗ рекомендован метформин** для снижения риска развития ССО [759].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР А, УДД 2).

• 3.5.4. ДЛП и ХБП

На начальных стадиях ХБП повышены уровни ТГ, а уровни ХС ЛВП снижены. Для ХБП характерно увеличение уровня Лп(а). Пациенты с ХБП 3-5-й стадии имеют высокий или очень высокий риск [795].

• • У диализ-независимых пациентов ХБП 3-5-й стадии рекомендуется применение статина или комбинации статин/эзетимиб для снижения риска ССО [795], [796].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

• • У пациентов с ХБП 5-й стадии с АССЗ, уже получающих статин, эзетимиб, или комбинацию статин/эзетимиб, при начале диализа, рекомендовано продолжить исходную гиполипидемическую терапию для снижения риска ССО [797], [79S], [795].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР В, УДД 1)

• • Пациентам с ХБП 1-4 стадии и уровнем ТГ >1,7 ммоль/л рекомендовано рассмотреть назначение омега-3 ПНЖК с целью снижения уровня ТГ и снижения риска ССО [799], [200], [201].

ЕОК/ЕОА ПаВ (УУР А, УДД 2)

Комментарии: Систематический обзор и мета-анализ подтверждают имеющиеся данные о пользе приема омега-3 ПНЖК для улучшения кардиометаболических параметров у пациентов с ХБП. Добавление омега-3 ПНЖК к терапии статинами дополнительно снижает уровни ТГ и ХС неЛВП при различных уровнях рСКФ [199], [200], [201].

• • У пациентов с диализ-зависимой ХБП, и не имеющих АССЗ, не рекомендуется начало терапии статином [202].

ЕОК/ЕОА IIIA (УУР А, УДД 2)

• •     Рекомендуется назначение РС8К9-таргетной терапии (алирокумаба**, инклисирана**, эволокумаба**) всем пациентам с ХБП С1-С5 очень высокого сердечнососудистого риска с недостаточным снижением ХС ЛНП на фоне приема максимально переносимых доз статинов и эзетимиба для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО [203], [95].

ЕОК/ЕОА IA УУР А, УДД 1

• 3.5.5. ДЛП и ОКС/чрескожные коронарные вмешательства

Так как сердечно-сосудистый риск в последующий период после ОКС при нецелевом уровне ХС ЛНП существенно возрастает, то уже в первые 100 дней после ОКС вероятность повторного инфаркта возрастает на 10% [204], при нецелевом уровне ХС ЛНП через 5 лет - на 33% [203]. В большинстве случаев целевой уровень ХС ЛНП не достигается из-за неадекватной гиполипиедмической терапии или низкой приверженности [55], [206], [207], [114].

• • У всех пациентов с ОКС при отсутствии противопоказаний или установленной непереносимости рекомендовано начать как можно раньше или продолжить терапию статином в высоких дозах, вне зависимости от исходных значений ХС ЛНП, для снижения риска ССО [65], [208], [209], [210].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 2)

• • Всем пациентам через 4-6 нед. после ОКС рекомендовано оценить достижение целевых показателей ХС ЛНП (снижение на 50% от исходного и <1,4 ммоль/л), безопасность терапии статином и, при необходимости, скорректировать дозы препаратов [210], [45], [26].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР А, УДД 1)

• •  Пациентам, через 4-6 нед. после ОКС, не достигшим целевых уровней ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статином, рекомендована комбинация статина с эзетимибом для снижения риска ССО [210], [84].

• •  ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 2)

•Пациентам после ОКС при недостижении целевых уровней ХС ЛНП через 4-6 нед. на фоне максимально переносимых доз статином с и без эзетимиба рекомендовано присоединение алирокумаба** или эволокумаба** или инклисирана** для достижения целевого ХС ЛНП и снижения риска ССО [S9], [SS], [93], [211].

ЕОК/ЕОА IB (УУРА, УДД 2)

У пациентов с ОКС, которые при поступлении имеют уровень ХС ЛНП выше целевого, несмотря на терапию максимально переносимыми дозами статина и эзетимибом, рекомендовано раннее назначение (во время госпитализации в связи с коронарным событием) алирокумаба** или эволокумаба** или инклисирана** [S9], [212], [213], [214].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР А, УДД 2)

Комментарии: если на фоне терапии статинами в максимально переносимых дозах уровень ХС ЛНП остается значительно повышенным (> 2,5 ммоль/л), можно рассмотреть блокаторы PCSK9 (алирокумаб**, инклисиран**, эволокумаб**) без предварительного применения эзетимиба или бемпедоевой кислоты [89], [88], [111], [215].

При чрезвычайно высоком (выше 5,0 ммоль/л) повышении уровня ХС ЛНП у пациентов с OKC/HMnST рекомендуется раннее назначение (во время госпитализации в связи с данным коронарным событием) назначения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в максимально переносимой дозе + эзетимиб + РС8К9-таргетную терапию (алирокумаб**, инклисиран**, эволокумаб**) для снижения риска ССО [210], [45], [216], [217].

ЕОК нет (УУР А, УДД 1)

Комментарии: у пациентов, перенесших ОКС, рекомендуется начинать гиполипидемическую терапию с комбинации статин и эзетимиб (предпочтительно в одной лекарственной форме). Польза такого подхода обусловлена тем, что на прогноз пациента влияет не только достижение целевого уровня ХС ЛНП, но и скорость данного достижения. Также целесообразно использовать такой подход у пациентов экстремального риска [2J6], [277], [275].

• 3.5.6. ДЛП у пожилых

• • У пожилых лиц с АССЗ рекомендована терапия статином для снижения риска ССО [279].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• • У лиц от 65 до 75 лет при наличии высокого и очень высокого риска для первичной профилактики рекомендована терапия статином [279], [220].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• • Лицам старше 75 лет при наличии высокого и очень высокого риска для первичной профилактики рекомендована терапия эзетимибом [55].

ЕОК/ЕОА ПЬВ (УУР А, УДД 1)

Комментарий: Добавление эзетимиба к статинам в средней дозе повышает гиполипидемическую эффективность терапии у пожилых, одновременно снижая частоту побочных эффектов статинов [227].

Основные опасения по поводу применения статинов у пожилых - это риск развития диабета, развитие симптомов со стороны опорно-двигательного аппарата и влияние на снижение когнитивных функций [222].

• • У пожилых пациентов при наличии потенциального риска лекарственного взаимодействия рекомендуется назначать статин в низкой дозе с последующей титрацией до достижения ЦУ ХС ЛНП [222], [45].

При необходимости достижения более низкого ЦУ ХС ЛНП у пациентов очень высокого и экстремального риска рассмотреть возможность комбинированной терапии низкими дозами статина и эзетимибом [227], [223].

ЕОК/ЕОА IC (УУР С, УДД 5)

Комментарий. Отмена статинов пожилым представляется не целесообразной, так как это повысит риска госпитализации в связи с сердечно-сосудистым событием на 33% [224], увеличит число коронарных, цереброваскулярных, периферических и сердечнососудистых событий [225]. Эффективность ингибиторов PCSK9 не имеет возрастных особенностей для достижения снижения сердечно-сосудистых событий, включая возраст >75 лет [226], что относится как к эволокумабу [227], так и алирокумабу [228]. Данных об эффективности siRNA (инклисиран) в отношении клинических исходов у пожилых людей не опубликовано Никаких специальных исследований о влиянии бемпедоевой кислоты на пожилых пациентов не проводилось, однако в исследовании CLEAR, включавшего значительное число пожилых пациентов (до 85 лет), возрастных различий в эффективности бемпедоевой кислоты не найдено [97].

• 3.5.7. ДЛП у женщин

Во время беременности уровень ХС ЛНП увеличивается на 30-50%, ХС ЛВП на 20-40%, ТГ на 50-100%. Диагностированная гиперхолестеринемия у матери в первом триместре или СГХС имеет неблагоприятные последствия как для плода, так и для матери [229]. Ранее во время беременности лечение липидснижающими препаратами обычно прекращалось из-за ограниченности данных о их безопасности [230].

Назначение гиполипидемических средств не рекомендуется при планировании беременности, во время беременности и в период грудного вскармливания. Пациенткам с тяжелыми наследственными ДЛП возможно назначение афереза липопротеидов [231].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 5)

Комментарии: Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Отдаленные последствия применения гормональной контрацепции остаются в настоящее время предметом исследования. Имеется лишь одно исследование, включившее ретроспективное наблюдение за 2 млн женщин в течение 25 лет, длительно принимавших контрацептивы, которое показало увеличение риска ишемического инсульта в 1,6 раза, риска инфаркта -в 1,5 у тех, кто их использовал прогестинсодержаище контрацептивы [232]. Женщины с СГХС должны получить консультацию перед беременностью и инструкции по отмене гиполипидемических средств не позднее, чем за 4 нед. до прекрагцения предохранения от беременности и не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания. В случае незапланированной беременности женщина с СГХС должна

незамедлительно прекратить прием любых гиполипидемических средств и проконсультироваться с врачом.

• •     У женщин группы высокого риска вне беременности и вне периода грудного вскармливания рекомендуется назначение статинов для первичной профилактики АССЗ по тем же показаниям, как у мужчин [79], [233].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 1)

•Женщинам с целью вторичной профилактики вне беременности и вне периода грудного вскармливания рекомендованы гиполипидемические препараты по тем же показаниям и с теми же ЦУ ХС ЛНП, что и мужчинам [79], [234].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 1)

• •     Период перименопаузы и ранней постменопаузы ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Ведение пациенток с ДЛП в пери- и постменопаузе должно осуществляться междисциплинарной командой (терапевтом, кардиологом) совместно с гинекологом [234].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 5)

Комментарий. У женщин в период менопаузального перехода наблюдаются неблагоприятные изменения липидного профиля крови, а также формирование эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления на фоне развивающегося эстрогенодефицита. Повышение уровня ХС ЛНП и снижение уровня ХС ЛВП. Женщина в период менопаузального перехода с вазомоторными симптомами и отсутствием или нерегулярной менструацией должна направляться на консультацию к гинекологу для обследования и принятия решения о необходимости назначения менопаузальной гормональной терапии. Ведение пациенток с в пери- и постменопаузе должно осуществляться в соответствии с клиническими рекомендациями и Российскими критериями приемлемости МГТ совместно с гинекологом. [235], [234].

Менопаузальная гормональная терапия не рекомендуется для первичной и вторичной сердечно-сосудистой профилактики у женщин. Менопаузальная гормональная терапия положительно влияет на липидный профиль у женщин в пери- и постменопаузе. При уровне ТГ> 4,5 ммоль/л не рекомендован старт данной терапии, требуется коррекция уровня ТГ [235]. При своевременном старте пероральная терапия эстрадиолом была ассоциирована с замедлением прогрессирования атеросклероза на 31% по сравнению с плацебо, когда терапия была начата в рамках «терапевтического окна» - до 60 лет и

длительностью постменопаузы до 10 лет [236]. Крупное многоцентровое исследование Women Health Initiative показало, что у женщин 50- 59 лет на фоне приёма пероральной гормональной терапии в сравнении с плацебо на протяжении всей продолжительности курса и 18 лет наблюдения после прекращения терапии риск смерти от всех причин снизился на 31% [237].

• 3.5.8. ДЛП и цереброваскулярная болезнь

• •     Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА назначение высокоинтенсивной терапии статинами в максимально переносимых дозах для достижения ЦУ ХС ЛНП [238], [239], [45].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

• •    Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА, не достигшим целевых значений ХС ЛНП на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинами добавление к терапии эзетимиба [240], [239].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 4)

• •    Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА и непереносимостью статинов назначение эзетимиба с целью достижения целевого значения ХС ЛНП [45], [84].

ЕОК/ЕОА IB (УУР , УДД 5)

• •     Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА добавление к проводимой терапии статинами и эзетимибом алирокумаба**, инклисирана** или эволокумаба**, с целью достижения целевого значения ХС ЛНП [241], [242], [SS].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• •     Пациентам, перенесшим атеротромботический инсульт (на фоне подтвержденного экстра- и/или интракраниального атеросклероза), у которых несмотря на адекватную гиполипидемическую терапию, в течение 2-х лет развивается повторное осложнение в любом сосудистом бассейне рекомендовано рассмотреть снижение целевого уровня ХС ЛНП <1,0 ммоль/л [239], [243].

ЕОК/ЕОА ПЬВ (УУР В, УДД 3)

• 3.5.9. ДЛП и клапанные пороки сердца

• •     Пациентам с аортальным стенозом без сопутствующей ИБС не

рекомендовано начинать гиполипидемическую терапию с целью замедления

прогрессирования аортального стеноза в отсутствие других показаний к такому лечению [244], [245], [246].

ЕОК/ЕОА IIIA (УУР А, УДД 2)

• 3.5.10. Трансплантация солидных органов

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти у пациентов после трансплантации солидных органов, составляя 21,3% у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Распространенность дислипидемии у реципиентов сердечного трансплантата достигает 50% [247].

• •     У пациентов после трансплантации солидных органов в связи с высоким или очень высоким риском рекомендуется терапия статинами с низких доз и последующим титрованием, принимая во внимание потенциальные лекарственное взаимодействие [248], [45]

ЕОК/ЕОА ПаВ (УУР В, УДД 2)

Комментарии. Плазменная концентрация статинов, наряду с концентрацией имунносупрессантов может увеличиваться из-за схожего пути метаболизма комплексом цитохрома Р450, особенно CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастина и симвасатина. Циклоспорин А действует как ингибитор и субстрат для Р-гликопротеина (P-gp), для которого также субстратом является аторвастатин. Предпочтительно использование не метаболизирующихся через CYP3A4 статинов, таких как розувастатин или питавастатин, для снижения риска лекарственного взаимодействия с ингибиторами калъциневрина и ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих [249], [248].

• •     При неконтролируемой гиперлипидемии у пациентов после трансплантации солидных органов на фоне приема статинов или при непереносимости статинов следует рассмотреть назначение эзетимиба и/или Р8СК9-таргетной терапии [248], [230], [257].

ЕОК/ЕОА ПЬС (УУР С, УДД 3)

Комментарии: необходимо проявлять осторожность при использовании эзетимиба в сочетании с циклоспорином, так как он может вызывать увеличение концентрации эзетимиба в 2-12 раз [252], [253]. У пациентов, получающих циклоспорин А, следует рассматривать более низкую дозу эзетимиба (5 мг) [248], [251].

Исходя из фармакодинамических и фармакокинетических свойств таргетные

PCSK9-препараты не должны создавать лекарственного взаимодействия с

иммунодепрессантами, однако необходимы дальнейшие исследования. Моноклональные антитела алирокумаб и эволокумаб в исследованиях показали снижение плазменной концентрации иммуносупрессивной терапии (циклосоприн А, сиролимус) [250], Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), поэтому не ожидается взаимодействия с иммуносупрессивной терапией. Гиполипидемическая эффективность и безопасность инклисирана у пациентов после трансплантации почек, печени и сердца подтверждается многочисленным опытом реальной практики. [254], [255]. Требуется осторожность при использовании фибратов у пациентов после трансплантации солидных органов, поскольку они могут снизить уровень циклоспорина и вызвать миопатию [249], [248].

• 3.5.11. Вирус иммунодефицита человека

Антиретровирусная терапия у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) может приводить к значимому повышению уровня атерогенных липопротеидов (ХС ЛНП, триглицеридов) при низкой концентрации ХС ЛВП, способствуя повышению риска развития АССЗ. Стратификация сердечно-сосудистого риска проводится как в общей популяции [256], [257]. Статины следует рассматривать как препараты первой линии у пациентов с ВИЧ [258], [259].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР В, УДД 1)

• •     У пациентов с ВИЧ-инфекцией старше 40 лет рекомендуется терапия статинами с низких доз и последующим титрованием, принимая во внимание потенциальные лекарственное взаимодействие [260], [258], [259].

ЕОК/ЕОА ПаС (УУР В, УДД 1)

Комментарии:   предпочтительно использование питавастатина или

розувастатина для снижения риска лекарственного взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы эфавирензом [261]. Применение питавастатина в дозе 4 мг в течение 5 лет у лиц с ВИЧ с исходно низким и умеренным риском в сравнении с плацебо привело к снижению риска ССО на 35% [262].

• •     У пациентов с непереносимостью статинов или с недостаточным снижением уровня ХС ЛНП на фоне приема максимально переносимых доз статина рекомендуется эзетимиб [176].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 1)

Комментарии: имеются ограниченные данные об использовании ингибиторов PCSK9 у пациентов с ВИЧ[263]. Поскольку метаболизм и выведение ингибиторов PCSK9

не зависят от системы изоферментов CYP450 и транспортеров лекарств 0АТР1В1 или P-gp, препараты данной группы не должны создавать лекарственного взаимодействия с антиретровирусными препаратами [264], однако необходимо проведение дальнейших исследований.

• •    У пациентов с ВИЧ-инфекцией на антиретровисрусной терапии при повышении тригллицеридов рекомендуются омега-3 ПНЖК для нормализации уровня триглицеридов [265], [266].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 1)

Комментарии: По результатам мета-анализа у пациентов с ВИЧ-инфекцией со средним уровнем ТГ >3,4 ммоль/л при приеме омега-3 ПНЖК (в дозе 1800-2900 мг в сутки) отмечено снижение уровня ТГ в среднем на 1.47 ммоль/л (95% ДИ 233 - 0.60) [265],

• •    У пациентов с ВИЧ-инфекцией на антиретровисрусной терапии при повышении тригллицеридов рекомендуется фенофибрат при отсутствии противопоказаний [267].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 3)

Комментарии: Фенофибрат не имеет значительных взаимодействий с антиретровирусной терапией и может быть использован для коррекции гипертриглицеридемии [268], [269].

• 3.5.12. ДЛП и атеросклероз аорты, ее ветвей и периферических артерий

Атеросклероз, особенно на ранних стадиях, процесс бессимптомный. Жалобы у пациентов могут появляться при появлении гемодинамически значимых или осложненных атеросклеротических бляшек и буду зависеть от их локализации и отражать недостаточность кровоснабжения того или иного органа: симптомы мозговой недостаточности при поражении брахицефальных артерий, грудная или брюшная жаба при поражении коронарных и мезентериальных артерий, перемежающаяся хромота при поражении артерий нижних конечностей, реноваскулярная гипертония при поражении почечных артерий [270], [271], [272], [273]. Атеросклероз аорты - процесс бессимптомный и не используется для стратификации риска [2 74].

Тактика ведения определяется симптомами и данными инструментального обследования. При выявлении атеросклеротических бляшек со стенозированием 20-49% и > 50% риск расценивается как высокий или очень высокий, соответственно, и назначается адекватная гиполипидемическая терапия для достижения целевых значений ХС ЛНП и ТГ

[26]. При наличии гемодинамически значимых или осложненных атеросклеротических бляшек решается вопрос о постоянной антиагрегантной терапии малыми дозами ацетилсалициловой кислоты.

• 3.5.13. Общие рекомендации по ведению пациентов с непереносимостью статинов, в т.ч., связанной с САМС

Вопросы безопасности

Рутинный контроль АЛТ не рекомендуется во время лечения статинами, за исключением случаев наличия симптомов, свидетельствующих о патологии печени. Во время лечения фибратами рекомендуется контролировать уровень АЛТ. Если АЛТ <3 верхних границ нормы (ВГН) рекомендуется продолжать терапию статинами. Повторный контроль АЛТ - через 4-6 недель. Если АЛТ> 3 ВГН рекомендуется прекратить гиполипидемическую терапию или уменьшить дозу статина и повторить анализ АЛТ в течение 4-6 недель. С осторожностью повторно начать терапию возможно после нормализации уровня АЛТ. Если АЛТ остается повышенным, необходимо выявлять другие причины его увеличения.

Согласно рекомендациям европейских экспертов по лекарственному повреждению печени и FDA, основанием к отмене любого препарата при подозрении на повреждение печени является: увеличение АЛТ/АСТ > 8 ВГН хотя бы в одном анализе; АЛТ/АСТ > 5 ВГН на протяжении более двух недель; АЛТ/АСТ > 3 ВГН в сочетании с общим билирубином > 2 ВГН или международным нормализованным отношением > 1,5; АЛТ/АСТ > 3 ВГН в сочетании с клиническими признаками поражения печени (слабость, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, желтуха, лихорадка, сыпь и/или эозинофилия > 5%) [275], [276], [277]. При холестатическом типе лекарственного поражения печения препарат следует отменить при увеличении общего билирубина >3 ВГН и/или удлинении протромбинового времени и МНО >1,5 ВГН [277].

Статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС). Поражение мышц является одним из наиболее клинически значимых побочных эффектов статинов [2 78]. Несмотря на существующие разночтения в терминологии, под термином САМС чаще всего понимают все мышечные симптомы, связанные по времени с приемом статинов, независимо от наличия или отсутствия причинно-следственных связей между приемом статинов и мышечными симптомами [119]. По разным данным, САМС возникают примерно у 10% (от 5% до 25%) пациентов, получающих статины, в общей популяции, независимо от наличия причинно-следственных связей с приемом статина. В свою очередь,

напрямую обусловленные приемом статинов мышечные симптомы возникают менее чем у 1% (от 0,5% до 4%) [779]. В отсутствие общепринятой классификации САМС предлагаются различные её варианты (см. таблица 1), в основе которых лежит клиническая симптоматика и наличие или отсутствия повышения креатинфосфокиназы (КФК) [279], [779], [278].

• 1.    У пациентов, демонстрирующих несоблюдение режима лечения или отсутствие приверженности терапии статинами, следует оценить непереносимость статинов как потенциальный способствующий фактор. ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2)

• 2.    При подозрении на непереносимость статинов врачи должны применять наиболее подходящий режим лечения статинами (например, снижение дозы, замена статина, прием через день), поскольку полная непереносимость статинов встречается редко (<5% пациентов).

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2)

• 3.    При использовании нестатиновых препаратов следует отдавать предпочтение тем из них, данные рандомизированных исследований которых свидетельствуют о снижении риска сердечно-сосудистых событий.

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• 4.    Для пациентов с известной или предполагаемой непереносимостью статинов, имеющих высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, следует рассмотреть возможность лечения без статинов, одновременно предпринимая дополнительные попытки определить переносимую схему лечения статинами, чтобы избежать чрезмерной задержки в снижении уровня атерогенных липопротеинов [280], [97], [287].

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 2)

• 5.    Для пациентов с непереносимостью статинов целесообразно учитывать эффект ноцебо в качестве возможной причины; однако это не снижает клиническую значимость таких симптомов, и следует корригировать сердечно-сосудистый риск, связанный с повышенным уровнем атерогенных липопротеинов [282], [2S3],

ЕОК/ЕОА нет (УУР В, УДД 1)

• 6.    Для пациентов с полной или частичной непереносимостью статинов целесообразно рассмотреть возможность применения нестатиновой терапии для снижения уровня атерогенных липопротеинов [280], [97], [287].

ЕОК/ЕОА IA (УУР А, УДД 1)

• 7.    Использование коэнзима Q10 для лечения и профилактики САМС не рекомендовано [257].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 1)

• 8.    Использование витамина D для лечения и профилактики САМС не рекомендовано [255].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 2)